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环境中抗微生物药物污染(二)
【来源/作者】周世红 【更新日期】2017-10-09

(6)多肽类 多肽类抗生素是由氨基酸衍生的一类抗生素,绝大部分由放线菌产生,少数由真菌产生,是目前已知数量最多的一类抗生素群,已有近千种,但临床应用的种类较少。

临床及畜牧生产中应用的PTs均为环状肽,由氨基酸缩合、环化而成,其分子结构中多含有一些在动植物中罕见的氨基酸,如a,β-氨基丁酸等,含D-氨基酸,甚至同一分子中含有一种氨基酸的两种构型。除氨基酸外,分子结构中还含有杂环或脂肪酸等结构。

PTs多为白色或黄白色粉末状,弱碱性,可与强碱成盐,稳定性中等,溶液状态下遇热易分解。在干燥状态、pH值2~7的弱酸或中性水溶液中稳定。在pH>9的碱性条件易水解开环,失去抗菌活性。在低极性溶剂和水中微溶,易溶于甲醇等高极性溶剂和酸性水溶液。常用药物有杆菌肽、黏杆菌素、多黏菌素、维吉尼亚霉素、恩拉菌素等。

林可胺类和多烯类抗生素,用量较少,其对环境造成的影响也相对较小。

(三)对人和动物的危害

(1) β-内酰胺类该类药物的毒性很小,除豚鼠外,动物均可耐受极大剂量,而不发生毒性反应,因此,也是一种应用极为广泛的抗生素。其毒性作用主要表现为过敏反应,如荨麻疹、接触性皮炎,严重的可引起发热、关节肿痛、嗜酸性白细胞增多和血管神经性水肿等,更严重的可引起过敏性休克。另外,大剂量的新青霉素可引起肝、肾损伤,导致血清转氨酶升高和尿血、蛋白尿等,也可能引起神经毒性反应。头孢菌素类除引起过敏反应,因其为广谱抗生素,还可引起机体的正常菌群失调,继发维生素B和维生素K缺乏、腹泻、二重感染等。偶可导致红细胞、白细胞、血小板减少以及嗜酸性细胞增多。

(2)氨基糖苷类 AGs类抗生素具有耳毒性和肾毒性,作用于第八对脑神经,导致前庭和耳蜗神经损伤,造成听觉障碍、共济失调、步态不稳、耳聋等症状。损伤肾脏的近曲小管,引起蛋白尿、管型尿、血尿、肾功能减退等。AGs还能引起过敏反应,表现为皮疹、发热、血管神经性水肿、舌炎、口炎和嗜酸性白细胞增多等。此外,AGs还具有箭毒样作用,引起神经肌肉接头的神经传导阻滞。

(3)四环素类TCs类抗生素在体内分布广泛,易在牙齿和骨骼中沉积,使牙齿持久性染色。可在肝组织中富集,造成肝脏损伤,引起黄疸。TCs类代谢过程中,由血液运输至肝,在胆汁中浓缩5~10倍,并由胆汁排人肠道,使有益微生物消失,一些有耐药性的有害细菌大量增生,引起机体正常菌群失调,而引起继发二重感染。

(4)氯霉素类cAPs类抗生素的毒性较大,当动物体内cAP的浓度稍高于抑菌浓度时,对动物正在成熟或增殖的某些细胞,如人和兔的骨髓细胞、大鼠的再生肝细胞等产生毒性作用。其毒性作用主要表现为抑制造血机能,引起血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血和溶血性贫血。长期小剂量摄入,即使总剂量很小(100mg),也可发生再生障碍性贫血。肝肾功能障碍时,药物消除时间延长,易发生蓄积性中毒。治疗量的cAP就可影响增殖或转换率较快的细胞线粒体功能。由于CAP对人和幼龄动物的危害后果十分严重,许多国家已禁止将其用于食品动物。

(5)大环内酯类该类药物主要引起过敏反应和一定的肝毒性。过敏反应主要表现为药热、药疹、荨麻疹等。肝毒性主要表现为胆汁淤积,肝酶指标升高等。

(6)多肽类PTs的选择毒性不高,不仅损伤细菌细胞膜,而且能损伤动物的细胞膜。其毒性主要表现为:对神经系统的毒性,引起皮肤感觉异常、步态不稳、共济失调等;对肾脏的毒性,损伤肾小管,引起蛋白尿、血尿、管型尿和血中非蛋白氮(NPN)升高;对消化系统毒性,引起食欲减退和腹泻。

(四)毒性作用机理

(1) β-内酰胺类 青霉素类(PENs)抗生素的抗菌机理是抑制细菌黏肽转肽酶的活性,阻止细胞壁的合成,因此,具有很强的杀菌活性。PENs抗生素在机体内代谢过程中,产生的青霉噻唑酸等物质为半抗原,它们与含游离氨基的物质(蛋白质、多肽、羟胺等)结合或自身聚合,形成青霉噻唑蛋白、青霉噻唑多肽、a-青霉噻唑酰基羟氨酸、青霉噻唑聚合物等,即发生青霉素化反应,其中的青霉噻唑蛋白为重要的过敏原。对青霉素不过敏的个体用药后,虽然可与血清中蛋白质结合,但结合疏松,不能形成全抗原。青霉素进入机体后,可产生抗体,这些抗体(IgE、IgG、IgM)与青霉噻唑蛋白结合,可使某些组织的细胞(如肥大细胞、嗜碱性白细胞)和血浆释放组胺、缓激肽、5一羟色胺、慢反应物质和乙酰胆碱等活性物质,从而引起各种类型的过敏反应。头孢菌素类的其他毒性主要是由于干扰肠道的正常菌群,导致菌群失调,维生素B族及维生素K合成障碍而导致缺乏,从而导致凝血功能障碍等。

(2)氨基糖苷类AGs类抗菌谱较窄,主要对革兰阴性菌作用较强,主要作用于细菌的核糖体,引起tRNA在翻译mRNA的密码时,出现错误,使合成异常的蛋白质,阻碍易合成蛋白质的释放,从而抑制细菌的生长,属于静止期杀菌剂。AGs类抗生素的耳毒性是因其对听觉有关的一些部位具亲和力,能使内耳末梢感受器(壶腹嵴及位觉斑的感觉上皮)、第八对脑神经中枢部分(前庭神经节及小脑绒球小结叶)和内耳柯蒂氏器内、外毛细胞及中枢耳蜗核产生病变,引起听觉功能障碍及共济失调等症状。其箭毒样作用主要因其与机体内的钙离子络合,使体液中Caz+含量降低,使进入神经轴突末梢的钙离子不足,使神经末梢释放的乙酰胆碱减少。AGs还可竞争性地阻滞突触后膜上的烟碱型胆碱受体,从而降低了受体对艺酰胆碱的敏感性。其肾脏毒性主要是损伤肾小球近曲小管,引起管型尿、蛋白尿等。此外,AGs还可引起过敏反应,表现为皮疹、血管神经性水肿、舌炎、嗜酸性白细胞增多,严重的可引起昏迷。

(3)四环素类 TCs类抗生素为广谱抗生素,对革兰阳性菌和阴性菌、立克次体等均有抑菌作成。其作用机制主要是和30S核糖体亚基的末端结合,从而干扰细菌蛋白质的合成。TCs造成肝细肠道内的感染。类因其结构中含有多个活性基团,与蛋白质的结合作用较强,可在肝组织中富集胞损伤,产生黄疸、肝功能异常等病理过程。因TCs为广谱抗生素,可干扰机体正常菌群,使有益微生物消失,耐药的有害微生物大量繁殖,导致难以治愈的二重感染。

(4)氯霉素类 CAP。属广谱抗生素,能抑制细菌蛋白质的合成,对革兰阴性菌作用较强,对各种立克次体、原虫及部分病毒也有一定的抑制作用,一直是治疗伤寒、副伤寒和沙门菌病的首选药物。CAP的毒性作用主要是通过抑制增殖较快的细胞线粒体功能,从而引起骨髓的造血功能抑制,引起血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血和溶血性贫血等。通过抑制肝脏微粒体的药物代谢酶,使药物消除时间延长,产生蓄积毒性。

(5)大环内酯类 MALs类抗生素主要抗菌谱为革兰阳性菌和支原体,对螺旋体和立克次体也有效,且毒性较低。其中红霉素对耐青霉素的革兰阳性菌的作用最强,泰乐菌素对支原体的作用最强。其抗菌作用机制是干扰菌体蛋白质的合成,与敏感菌的核糖体50S亚基结合,抑制转肽酶的催化功能,阻碍肽链生成与延长。一般浓度具有抑菌作用,高浓度时呈现杀菌作用。其毒性作用主要表现为过敏反应和肝毒性,引起胆汁淤积和肝酶指标升高。

(6)多肽类 多数PTs对革兰阳性菌有较强的抑杀作用,个别则对革兰阴性菌和绿脓杆菌有作用。其作用机制主要是干扰细菌细胞膜或蛋白质的合成功能,尤其是抑制细胞壁的生成,故对革兰阳性菌,特别是青霉素耐药菌,有很强的抗菌作用。因其结构复杂,作用机制缺乏特异性,细菌难以产生耐药性。主要经胆管和肾脏排泄,其毒性作用主要表现为肾毒性,可引起肾小管的急性坏死,甚至危及生命。

参考资料:环境中有毒有害物质与分析检测

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【关键词】亚治疗剂量,抗微生物药物,环境污染,药物污染,国家标准物质网 

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